I ricercatori dell’Università del Michigan hanno fatto passi da gigante nella comprensione e nel trattamento di un nuovo sottotipo aggressivo di cancro alla prostata legato al gene CDK12.
Hanno sviluppato un modello murino per studiare l’impatto del gene e scoperto come provoca la sua perdita DNA danni e ha creato una terapia orale innovativa che prende di mira CDK12 e CDK13, mostrando risultati promettenti nei test preliminari. Questa terapia, se combinata con i trattamenti esistenti, potrebbe potenzialmente superare il problema comune della resistenza nel trattamento del cancro.
Una svolta nella ricerca sul cancro alla prostata
Dopo aver scoperto per la prima volta il Rogel Cancer Center dell’Università del Michigan, gli scienziati sapevano che avevano bisogno di capire come questa alterazione genetica stava causando il cancro e come affrontarlo con il trattamento.
In due nuovi articoli, ciascuno pubblicato sulla rivista Rapporti di cella Medicinalefanno entrambe le cose, descrivendo i meccanismi con cui le alterazioni nel gene CDK12 guidano lo sviluppo del cancro alla prostata e riferendo su un promettente degradatore che prende di mira il CDK12 e un gene correlato per distruggere i tumori.
Ruolo di CDK12 nelle forme di cancro aggressive
I ricercatori avevano precedentemente riscontrato la perdita del gene CDK12 in circa il 7% dei pazienti con cancro alla prostata metastatico, suggerendo che questa alterazione potrebbe essere collegata a una forma più aggressiva della malattia. Questo è stato scoperto dal DNA e RNA sequenziamento di campioni tumorali di pazienti. CDK12 svolge un ruolo anche in alcuni tumori ovarici.
Per comprendere l’impatto della perdita di CDK12 sulle cellule a livello molecolare, i ricercatori hanno creato un modello murino per cercare di mettere in parallelo le alterazioni genetiche osservate nei tumori della prostata umana.
“Ciò che è stato piuttosto sorprendente è stato che quando abbiamo creato una perdita di CDK12 nella prostata di un topo, ciò ha causato la formazione di lesioni precursori nella prostata di topo. Poi, quando abbiamo aggiunto la perdita dell’oncogene p53, i topi hanno sviluppato un cancro alla prostata invasivo in buona fede”, ha affermato l’autore senior Arul M. Chinnaiyan, MD, Ph.D., direttore del Michigan Center for Translational Pathology e professore di patologia SP Hicks. alla Medicina del Michigan. “Sarà un’aggiunta al campo avere un modello murino geneticamente modificato che sia parallelo a quello che vediamo nel cancro alla prostata umana”.
Collegamento tra la perdita di geni e il danno al DNA
Con il modello murino, i ricercatori poi. La perdita di questo gene attiva altri geni conosciuti che guidano il cancro, causandone la sovraespressione ad un livello elevato e causando anche una replicazione molto rapida del DNA. La collisione di questi due processi porta al danno al DNA.
“Questi studi consecutivi presi insieme sono piuttosto impressionanti. Abbiamo creato un modello animale e poi decifrato i meccanismi con cui la perdita di CDK12 guida effettivamente il cancro alla prostata”, ha detto Chinnaiyan.
Progressi terapeutici e targeting genetico
Il team ha anche scoperto che un gene partner, CDK13, è importante nel prendere di mira l’alterazione a livello terapeutico. Si sono sviluppati. Test su linee cellulari e topi hanno mostrato che il degradatore si lega specificamente a CDK12 e CDK13 e arresta la crescita delle cellule tumorali rispetto alle cellule normali. L’agente degradante può essere assorbito per via orale e non è necessario somministrarlo per via endovenosa. Ciò è degno di nota poiché la maggior parte dei degradatori proteici sono troppo grandi per essere assorbiti per via orale, il che ha limitato il loro potenziale nello sviluppo di farmaci.
Combinare le terapie per superare la resistenza
Inoltre, hanno scoperto che l’abbattimento di CDK12/13 attivava il percorso AKT, che svolge un ruolo nello sviluppo del cancro. La combinazione del degradatore CDK12/13 con le terapie esistenti mirate all’AKT ha prodotto un effetto sinergico nella distruzione delle cellule tumorali. Ciò suggerisce la possibilità di combinare un degradatore CDK12/13 con altre terapie approvate.
“È risaputo che le singole terapie per la cura del cancro sono state impegnative. Spesso i pazienti sviluppano resistenza. Se riuscissimo a trovare la giusta combinazione, potremmo impedire che si verifichino meccanismi di resistenza. Questo è uno dei vantaggi di trovare un agente approvato dalla FDA da combinare con i degradatori CDK12/13″, ha affermato Chinnaiyan. “Questo studio evidenzia anche una collaborazione internazionale con Ke Ding, Ph.D., un chimico farmaceutico presso l’Istituto di Chimica di Shanghai, nello sviluppo di degradatori CDK12/13 biodisponibili per via orale”.
Prossimi passi verso gli studi clinici
I ricercatori intendono sviluppare ulteriormente il degradatore CDK12/13 con l’obiettivo di trasferirlo in una sperimentazione clinica.
Nota per i pazienti: Questo lavoro è preclinico e sono necessarie ulteriori ricerche. Un degradatore CDK12/13 non è attualmente disponibile negli studi clinici. Per informazioni sugli studi clinici in corso o domande sul trattamento del cancro alla prostata, chiamare la Michigan Medicine Cancer AnswerLine al numero 800-865-1125 o visitare il sito .
Riferimenti:
“Sviluppo di un degradatore CDK12/13 biodisponibile per via orale e induzione della letalità sintetica con inibizione del percorso AKT” di Yu Chang, Xiaoju Wang, Jianzhang Yang, Jean Ching-Yi Tien, Rahul Mannan, Gabriel Cruz, Yuping Zhang, Josh N. Vo, Brian Magnuson, Somnath Mahapatra, Hanbyul Cho, Saravana Mohan Dhanasekaran, Cynthia Wang, Zhen Wang, Licheng Zhou, Kaijie Zhou, Yang Zhou, Pujuan Zhang, Weixue Huang, Lanbo Xiao, Weihuang Raymond Liu, Rudana Hamadeh, Fengyun Su, Rui Wang, Stephanie J. Miner, Xuhong Cao, Yunhui Cheng, Rohit Mehra, Ke Ding e Arul M. Chinnaiyan, 30 settembre 2024, Medicina dei rapporti cellulari.
“La perdita di CDK guida la progressione del cancro alla prostata, i conflitti di trascrizione-replicazione e la letalità sintetica con paralog CDK13” 4 ottobre 2024, Medicina dei rapporti cellulari.
DOI: 10.1016/j.xcrm.2024.101758
Autori aggiuntivi: Jean Ching-Yi Tien, Jie Luo, Yu Chang, Yuping Zhang, Yunhui Cheng, Xiaoju Wang, Jianzhang Yang, Rahul Mannan, Somnath Mahapatra, Palak Shah, Xiao-Ming Wang, Abigail J. Todd, Sanjana Eyunni, Caleb Cheng, Ryan J. Rebernick, Lanbo Xiao, Yi Bao, James Neiswender, Rachel Brough, Stephen J. Pettitt, Xuhong Cao, Stephanie J. Miner, Licheng Zhou, Yi-Mi Wu, Estefania Labanca, Yuzhuo Wang, Abhijit Parolia, Marcin Cieslik, Dan R. Robinson, Zhen Wang, Felix Y. Feng, Jonathan Chou, Christopher J. Lord, Gabriel Cruz, Josh N. Vo, Brian Magnuson, Somnath Mahapatra, Hanbyul Cho, Saravana Mohan Dhanasekaran, Cynthia Wang, Kaijie Zhou, Yang Zhou, Pujuan Zhang, Weixue Huang, Rudana Hamadeh, Fengyun Su, Rui Wang, Stephanie J. Miner, Rohit Mehra, Ke Ding
Il finanziamento per questo lavoro proviene dalla Prostate Cancer Foundation, National Cancer Institute (sovvenzioni P50-CA186786, U2C-CA271854, R35-CA231996), National Natural Science Foundation of China, Cancer Research UK, Dipartimento della Difesa, Ministero della Scienza e della Tecnologia cinese , Istituto medico Howard Hughes, Istituto di ricerca medica A. Alfred Taubman, American Cancer Society
Divulgazione: L’Università del Michigan e l’Istituto di Chimica Organica di Shanghai hanno depositato brevetti sui degradatori e inibitori CDK12/13 menzionati in questi documenti. Chinnaiyan, Ding, X. Wang, J. Yang, Y. Chang e Tien sono stati nominati co-inventori di questi brevetti.
