I ricercatori dell’UNIGE e dell’HUG hanno creato cellule CAR-T che possono colpire selettivamente i gliomi maligni, risparmiando il tessuto sano circostante.
Il glioblastoma è la forma più comune e aggressiva di tumore cerebrale primario, con un tempo di sopravvivenza medio inferiore a due anni dopo la diagnosi e i trattamenti attuali si sono rivelati in gran parte inefficaci. Negli ultimi anni, le immunoterapie hanno offerto nuove speranze ai pazienti, sebbene il loro successo sia stato relativamente modesto.
Un team dell’Ospedale universitario di Ginevra (HUG) è riuscito a identificare un marcatore specifico sulla superficie delle cellule tumorali e a generare cellule immunitarie che trasportano un anticorpo per distruggerle. Inoltre, queste cellule, chiamate cellule CAR-T, sembrano essere in grado di colpire le cellule malate del tumore che non portano questo antigene, risparmiando invece le cellule sane. Questi risultati, pubblicati sulla rivista Ricerca sull’immunologia del cancrorappresentano un primo passo verso lo sviluppo di sperimentazioni cliniche con pazienti umani.
I glioblastomi portano caratteristiche biologiche che li rendono particolarmente difficili da trattare. Capaci di indurre un microambiente che limita l’attacco del sistema immunitario, sfuggono ai trattamenti standard e si ripresentano rapidamente.
Denis Migliorini, professore assistente presso il Dipartimento di Medicina e Chirurgia della Facoltà di Medicina dell’UNIGE, titolare della Cattedra della Fondazione ISREC in Immunologia dei tumori cerebrali, membro del Centro di Ricerca Traslazionale in Oncoematologia (CRTOH), e medico curante responsabile dell’HUG L’Unità di Neuro-oncologia, è esperta in cellule CAR-T (cellule T per i recettori dell’antigene chimerico). Questa immunoterapia consiste nel raccogliere cellule T immunitarie dai pazienti, modificarle geneticamente in laboratorio per far sì che esprimano anticorpi in grado di rilevare elementi specifici delle cellule tumorali, prima di reiniettarle in modo che possano colpire specificamente il tumore.
”Da diversi anni stiamo cercando di identificare i marcatori proteici espressi dalle cellule di glioblastoma”, spiega Denis Migliorini. ”Uno di questi marcatori, PTPRZ1, si è rivelato particolarmente importante: siamo stati in grado di generare cellule CAR-T che trasportano anticorpi diretti contro PTPRZ1. Questo è un primo passo verso l’efficacia delle cellule CAR-T contro i gliomi maligni”.
mRNA per creare una cellula personalizzata
La maggior parte delle cellule CAR-T vengono generate utilizzando vettori virali, una tecnica che ha dimostrato la sua validità in alcune malattie ma non è molto adatta nel cervello. ”In effetti, persistono per molto tempo nell’ambito dei tumori del sangue. Il cervello è un organo fragile e questa persistenza può generare un rischio di tossicità”, spiega Darel Martinez Bedoya, ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Denis Migliorini e primo autore di questa ricerca. Gli scienziati hanno quindi introdotto nelle cellule T il messaggero RNA codificante per l’anticorpo desiderato. Il macchinario cellulare è quindi responsabile della produzione della proteina giusta per costruire il recettore che avrà luogo sulla superficie delle cellule T e riconoscere il bersaglio del tumore. “Questa tecnica presenta numerosi vantaggi: le CAR-T offrono una piattaforma flessibile, che consente molteplici adattamenti in base alle specificità e all’evoluzione del tumore”, spiega Darel Martinez Bedoya.
Efficacia e sicurezza
Per verificare che i CAR-T attacchino solo le cellule tumorali, il team di Ginevra li ha prima testati in vitro su cellule sane e tumorali. ”Con nostra sorpresa, non solo i CAR-T non attaccavano le cellule sane, ma erano anche capaci, per effetto bystander, di identificare e combattere le cellule tumorali che non esprimono il marcatore PTPRZ1”, riferisce con piacere Denis Migliorini. “In questo contesto, le CAR-T sono probabilmente in grado di secernere molecole proinfiammatorie responsabili dell’eliminazione delle cellule tumorali anche in assenza del marcatore originale quando coltivate in co-coltura con cellule tumorali target positive.”
La seconda fase prevedeva la sperimentazione del trattamento in vivo in modelli murini di glioblastoma umano. La crescita del tumore è stata controllata, prolungando notevolmente la vita dei topi senza segni di tossicità. “Con la somministrazione di CAR-T per via intratumorale nel sistema nervoso centrale, possiamo utilizzare meno cellule e ridurre notevolmente il rischio di tossicità periferica. Con questi dati e altri non pubblicati, tutte le luci sono verdi per prevedere un primo studio clinico sugli esseri umani” concludono gli scienziati.
Riferimento: “PTPRZ1-targeting RNA CAR T cellule esercitano attività antitumorale antigene-specifica e passante nel glioblastoma” di Darel Martínez Bedoya, Eliana Marinari, Suzel Davanture, Luis Castillo Cantero, Sarah Erraiss, Millicent Dockerill, Sofia Barluenga, Nicolas Winssinger, Karl Schaller , Philippe Bijlenga, Shahan Momjian, Christel Voize, Stéphanie R. Tissot, Lana E. Kandalaft, Philippe Hammel, Pierre Cosson, Paul R. Walker, Valérie Dutoit e Denis Migliorini, 13 settembre 2024, Ricerca sull’immunologia del cancro.
