Un nuovo inibitore peptidico, RI-AG03, prende di mira due aree chiave della proteina Tau Alzheimer malattia, dimostrando efficacia in modelli di laboratorio e di mosca della frutta. Questo approccio innovativo potrebbe portare a trattamenti in grado di rallentare la progressione della malattia con effetti collaterali minimi.
Un team internazionale di scienziati guidati dall’Università di Lancaster ha fatto un passo avanti significativo nella lotta contro il morbo di Alzheimer.
Per la prima volta, i ricercatori hanno sviluppato un farmaco che agisce su entrambi i principali “punti caldi” che promuovono l’aggregazione della proteina Tau nel cervello, un fattore chiave della neurodegenerazione.
Il farmaco, un inibitore peptidico chiamato RI-AG03, si è rivelato efficace nel prevenire l’accumulo di proteine Tau sia negli studi di laboratorio che sui moscerini della frutta.
Una svolta nel trattamento dell’Alzheimer
La ricerca, pubblicata oggi (3 ottobre) in Alzheimer e demenza: il giornale dell’Associazione Alzheimer, è stato condotto dalla Lancaster University in collaborazione con l’Università di Southampton, la Nottingham Trent University, il Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science e il Southwestern Medical Center dell’Università del Texas.
Il team della Lancaster University comprendeva il defunto professor David Allsop e il defunto dottor Nigel Fullwood, entrambi della Facoltà di scienze biomediche e della vita dell’Università di Lancaster.
L’articolo descrive come RI-AG03 è stato sviluppato per la prima volta dal Dr. Aggidis nel laboratorio del defunto Professor Allsop, utilizzando la biologia computazionale dove è stato testato su piastre di laboratorio.
Strategia a doppio target nella progettazione dei farmaci
L’autore principale, il dottor Anthony Aggidis, ex ricercatore associato presso la Lancaster University e ricercatore in visita presso l’Università di Southampton, ha dichiarato: “La nostra ricerca rappresenta un passo importante verso la creazione di trattamenti in grado di prevenire la progressione di malattie come il morbo di Alzheimer.
“Prendendo di mira entrambe le aree chiave della proteina Tau, questo approccio unico potrebbe aiutare ad affrontare il crescente impatto della demenza sulla società, fornendo una nuova opzione tanto necessaria per il trattamento di queste malattie devastanti”.
Comprendere il ruolo della proteina Tau nell’Alzheimer
Le proteine Tau svolgono un ruolo cruciale nel mantenimento della struttura e della funzione dei neuroni (cellule cerebrali). Ma nella malattia di Alzheimer, queste proteine funzionano male, aggregandosi per formare lunghe fibrille contorte.
Man mano che le fibrille si accumulano, creano quelli che vengono chiamati grovigli neurofibrillari: masse di proteine Tau contorte che intasano i neuroni, impedendo loro di ricevere i nutrienti e i segnali di cui hanno bisogno per sopravvivere.
Man mano che muoiono più neuroni, la memoria, il pensiero e il comportamento diventano sempre più compromessi, portando al declino cognitivo osservato nell’Alzheimer.
L’approccio del doppio targeting
Esistono due specifici “punti caldi” della proteina Tau in cui tende a verificarsi questo aggregato. Mentre i trattamenti attuali prendono di mira l’uno o l’altro di questi hotspot, RI-AG03 prende di mira e blocca entrambi in modo univoco.
Amritpal Mudher, professore di Neuroscienze presso l’Università di Southampton, ha dichiarato: “Ci sono due regioni della proteina Tau che agiscono come una cerniera per consentirle di aggregarsi. Per la prima volta abbiamo un farmaco efficace nell’inibire entrambe queste regioni. Questo meccanismo a duplice bersaglio è significativo perché si rivolge a entrambi i domini che stimolano l’aggregazione di Tau, aprendo potenzialmente la strada a trattamenti più efficaci per le malattie neurodegenerative come l’Alzheimer”.
Vantaggi del trattamento a base di peptidi
L’approccio basato sui peptidi è anche più mirato rispetto ai trattamenti attuali, rendendolo potenzialmente più sicuro e con minori effetti collaterali.
Il dottor Aggidis ha dichiarato: “Sappiamo che la tossicità della proteina Tau è intimamente legata alla sua capacità di aggregarsi, quindi inibendo l’aggregazione ci aspettiamo di vedere effetti desiderabili. Ma gli attuali inibitori dell’aggregazione hanno avuto molti effetti collaterali perché possono interferire con le funzioni di molte altre proteine. RI-AG03 è specificamente progettato contro la proteina Tau, il che significa che è meno probabile che interagisca in modo indesiderato con altre proteine.”
Test e risultati della ricerca
Per testare la sua efficacia nelle cellule di un organismo vivente, i ricercatori dell’Università di Southampton hanno poi somministrato il farmaco ai moscerini della frutta che avevano la Tau patogena. Questi modelli di moscerino della frutta del morbo di Alzheimer sono stati generati dal dottor Shreyasi Chatterjee, docente senior presso la Nottingham Trent University.
I ricercatori hanno scoperto che il farmaco sopprime la neurodegenerazione e prolunga la vita delle mosche di circa due settimane, un prolungamento significativo considerando la durata della vita degli insetti.
Per capire cosa stava succedendo, gli scienziati di Southampton hanno esaminato in profondità il cervello dei moscerini della frutta.
Il professor Mudher ha detto: “Quando non abbiamo nutrito le mosche con l’inibitore del peptide, avevano molte fibrille patogene, che si raggruppavano per formare un groviglio. Ma quando li abbiamo nutriti con il farmaco, la quantità di fibrille patogene è diminuita significativamente”.
“Maggiore è il dosaggio somministrato, maggiore è il miglioramento che abbiamo osservato nella durata della vita del moscerino della frutta.”
Per assicurarsi che questo non riguardasse solo i moscerini della frutta, i ricercatori del Southwestern Medical Center dell’Università del Texas hanno testato il farmaco in una cellula biosensore, un tipo di linea cellulare umana vivente progettata per rilevare la formazione patogena di fibrille tau.
Anche in questo caso hanno scoperto che il farmaco penetrava con successo nelle cellule e riduceva l’aggregazione delle proteine Tau.
Il team ritiene che il proprio lavoro avrà un impatto significativo sugli sforzi di scoperta di farmaci nel campo delle malattie neurodegenerative e ora prevede di testare RI-AG03 sui roditori, prima di procedere alle sperimentazioni cliniche.
Prospettive future
Il dottor Richard Oakley è direttore associato della ricerca e dell’innovazione presso l’Alzheimer’s Society UK, che ha finanziato la ricerca. Ha detto: “La demenza è la principale causa di morte del Regno Unito e comporta costi e pressioni enormi sul nostro sistema sanitario, motivo per cui ci siamo impegnati a finanziare studi leader a livello mondiale come questo.
“Questa ricerca sta compiendo passi promettenti verso una nuova terapia unica nel suo genere che prende di mira la Tau, una proteina dannosa nel cervello delle persone che vivono con l’Alzheimer, impedendole di aggregarsi. Questo farmaco ha il potenziale per essere più mirato di altri attualmente in fase di studio e speriamo che comporti meno effetti collaterali tossici.
“È importante notare che lo studio è nelle sue fasi iniziali, quindi non sappiamo ancora se funzionerà o sarà sicuro per gli esseri umani, ma è uno sviluppo entusiasmante e non vediamo l’ora di vedere dove porterà.
“La ricerca sconfiggerà la demenza, ma dobbiamo renderla una realtà prima attraverso più finanziamenti, più partenariati e più persone che prendono parte alla ricerca sulla demenza”.
Riferimento: “Un nuovo inibitore dell’aggregazione tau basato su peptidi come potenziale terapeutico per la malattia di Alzheimer e altre tauopatie” di Anthony Aggidis, George Devitt, Yongrui Zhang, Shreyasi Chatterjee, David Townsend, Nigel J. Fullwood, Eva Ruiz Ortega, Airi Tarutani, Masato Hasegawa, Amber Cooper, Philip Williamson, Ayde Mendoza-Oliva, Marc I. Diamond, Amritpal Mudher e David Allsop, 3 ottobre 2024, Alzheimer e demenza.
La ricerca è stata finanziata dall’Alzheimer’s Society UK.
