RNA gioca un ruolo sempre più significativo nell’espressione genetica umana.
All’interno di ogni cellula, all’interno di ogni nucleo, la nostra sopravvivenza si basa su un processo intricato e altamente complesso. Le proteine si avvolgono e scartano continuamente DNAe anche il più piccolo errore in questa delicata danza può provocare il cancro.
Un nuovo studio rivela una parte precedentemente sconosciuta di questa danza, con implicazioni significative per la salute umana.
Nello studio, pubblicato il 2 ottobre in Naturaun team di scienziati guidato dal Prof. Chuan He dell’Università di Chicago, in collaborazione con il Prof. Mingjiang Xu dell’Università del Texas a San Antonio, ha scoperto che l’RNA svolge un ruolo significativo nel modo in cui il DNA viene confezionato e immagazzinato nelle cellule, attraverso un gene noto come TET2. Questo percorso sembra anche spiegare un enigma di vecchia data sul perché siano coinvolti così tanti tumori e altri disturbi TET2-correlate e suggerisce una serie di nuovi bersagli per i trattamenti.
“Ciò rappresenta una svolta concettuale”, ha affermato He, che è il Distinguished Service Professor John T. Wilson presso il Dipartimento di Chimica e il Dipartimento di Biochimica e Biologia Molecolare e ricercatore dell’Howard Hughes Medical Institute.
“Non solo offre obiettivi terapeutici per diverse malattie, ma stiamo ampliando il quadro generale della regolazione della cromatina in biologia”, ha affermato. “Ci auguriamo che l’impatto nel mondo reale sia molto elevato”.
Rivelazioni sull’RNA
Il suo laboratorio ha fatto diverse scoperte che. Nel 2011, hanno scoperto che, oltre alle modifiche al DNA e alle proteine, le modifiche all’RNA possono anche controllare quali geni vengono espressi.
Da allora, lui e il suo team hanno scoperto sempre più modi in cui la metilazione dell’RNA è fondamentalmente coinvolta in cui i geni vengono attivati e disattivati sia nel che nel .
Con questo obiettivo, hanno rivolto la loro attenzione a un gene chiamato TET2. Da molto tempo sappiamo quando TET2 O TET2-i geni correlati vengono mutati, ne conseguono tutti i tipi di problemi. Queste mutazioni si verificano nel 10-60% dei diversi casi di leucemia umana e compaiono anche in altri tipi di cancro. Il problema era che non lo sapevamo Perché– il che ostacola notevolmente la ricerca di trattamenti.
Gli altri membri della famiglia TET agiscono sul DNA, quindi per anni i ricercatori hanno esaminato gli effetti di TET2 sul DNA. Ma il laboratorio di He ha scoperto che stavano cercando nel posto sbagliato: TET2 colpisce effettivamente RNA.
Quando le tue cellule stampano le proprie copie del tuo materiale genetico, devono essere impacchettate e piegate ordinatamente per riferimento futuro; i pacchetti sono noti come cromatina. Se ciò non avviene correttamente, possono derivarne tutti i tipi di problemi. Si scopre che l’RNA è un attore chiave in questo processo e che il suo ruolo è controllato da TET2 attraverso un processo di modificazione chiamato metilazione.
Attraverso una serie intelligente di esperimenti, rimuovendo i geni e osservando cosa è successo, il team del laboratorio He ha mostrato come funziona. Hanno scoperto che TET2 controlla la frequenza con cui un tipo di modifica nota come m5C si trova su alcuni tipi di RNA, che attraggono una proteina nota come MBD6, che a sua volta controlla l’impacchettamento della cromatina.
Quando sei un bambino e le tue cellule si dividono attivamente in diversi tipi di cellule, TET2 allenta le redini in modo che la cromatina possa essere più facilmente accessibile e le cellule staminali possano trasformarsi in altre cellule. Ma una volta diventato adulto, TET2 dovrebbe stringere le redini. Se quella forza repressiva viene persa, MBD6 ha libero sfogo e ne può derivare il caos.
“Se si ha una mutazione TET2, si riapre questo percorso di crescita che potrebbe eventualmente portare al cancro, soprattutto nel sangue e nel cervello, perché questo percorso sembra essere il più importante nello sviluppo del sangue e del cervello”, ha affermato He.
Come conferma finale, il team ha testato le cellule leucemiche umane in piastre di Petri. Quando il team ha eliminato la capacità delle cellule di creare MBD6, tirando effettivamente le redini del progetto, le cellule leucemiche sono morte tutte.
‘Un proiettile d’argento’
La parte più entusiasmante di questa scoperta per i ricercatori sul cancro è che offre loro una serie completamente nuova di bersagli per i farmaci.
“Ciò che speriamo di poter ottenere da questo è una soluzione miracolosa per eliminare selettivamente solo le cellule tumorali, prendendo di mira questo specifico percorso attivato a causa della perdita di TET2 o IDH”, ha affermato He, che sta lavorando con il Polsky Center for Entrepreneurship and Innovation di UChicago fondare una startup per creare proprio un farmaco del genere.
Ma sappiamo anche che le mutazioni di TET2 hanno conseguenze diverse dal cancro. Le mutazioni di TET2 si verificano anche in una frazione di tutti gli adulti di età superiore ai 70 anni e contribuiscono ad un aumento del rischio di malattie cardiache, ictus, diabete e altre condizioni infiammatorie, una condizione nota come CHIP.
“Questi pazienti hanno TET2 cellule del sangue mutanti, ma non hanno ancora causato il cancro”, ha spiegato Caner Saygin, oncologo e assistente professore di medicina presso l’Università di Chicago Medicine, specializzato nel trattamento di pazienti affetti da CHIP e che sta anche lavorando con il laboratorio He su diversi progetti. “Ma questi TET2 le cellule mutanti sono più infiammatorie e, mentre circolano, causano un aumento del rischio di malattie come cuore, fegato e reni. Al momento non posso prescrivere nulla a questi pazienti perché non hanno ancora il cancro, ma se potessimo eliminare quelle cellule mutanti, potremmo migliorare la loro vita”.
Un cambiamento radicale
La scoperta rappresenta anche un cambiamento radicale nella nostra comprensione della cromatina e quindi dell’espressione genetica nel suo insieme.
In precedenza, sapevamo che una forma di metilazione dell’RNA chiamata m6A influenza l’espressione genetica: il suo posizionamento e la sua rimozione influenzano l’impacchettamento della cromatina, che determina quali tratti di DNA vengono tradotti nella realtà.
Ma se m5Anche C rientra in questa categoria, il che suggerisce che si tratti di un meccanismo generale per controllare la cromatina e l’espressione genetica, e potrebbero essercene altri. “Se c’è un secondo, potresti avere un terzo, un quarto, un quinto”, disse. “Ciò dice che la modificazione dell’RNA sulla cromatina è un meccanismo importante per la regolazione della cromatina e della trascrizione genetica. Riteniamo che questo percorso sia solo la punta dell’iceberg”.
Riferimento: “L’ossidazione dell’RNA m5C da parte di TET2 regola lo stato della cromatina e la leucemogenesi” di Zhongyu Zou, Xiaoyang Dou, Ying Li, Zijie Zhang, Juan Wang, Boyang Gao, Yu Xiao, Yiding Wang, Lijie Zhao, Chenxi Sun, Qinzhe Liu, Xianbin Yu , Hao Wang, Juyeong Hong, Qing Dai, Feng-Chun Yang, Mingjiang Xu e Chuan He, 2 ottobre 2024, Natura.
Lo studio è stato finanziato dall’Istituto Superiore di Sanità.
